伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma，BL）是一种罕见的侵袭性B细胞淋巴瘤，好发于儿童、通常存在结外部位受累。WHO分类将BL分为地方性、散发性和免疫缺陷相关性BL。其中地方性BL最常见于非洲儿童，大多数病例与EB病毒（EBV）感染有关；在美国和西欧，散发性BL占所有成人淋巴瘤的1％至2％，大约30％患者与EBV感染有关；免疫缺陷相关性BL主要发生于感染了人类免疫缺陷病毒（HIV）的患者、先天性免疫缺陷患者以及某些造血细胞移植（HSCT）之后的患者。
在日常临床工作中，我们应该如何进行初诊BL患者的管理呢？本文围绕BL的诊断、初诊BL患者的治疗相关知识点进行系统性的梳理，与大家共同学习。
01 BL的诊断要点
通过淋巴结活检进行病理及免疫组化对于BL的诊断至关重要。BL的典型免疫表型为sIg +、CD10 +、CD19 +、CD20 +、CD22 +、TdT-、Ki67 +（> 95％）、BCL2-、BCL6 +，并以MYC重排为唯一的遗传学异常。
另外，在某些情况下EBV编码的RNA原位杂交（EBER-ISH）可用于评估BL患者EBV感染情况。经典BL的特征是MYC基因重排是其唯一的细胞遗传学异常[80％患者为t（8; 14），其变异体t（2; 8）和t（8:22）存在于20％的患者中]。推荐使用分离探针或长片段PCR的荧光原位杂交（FISH）对t（8; 14）及其变异体进行检测。
近期有研究发现了具有BL形态学和临床特征的一类B细胞淋巴瘤但其遗传学特征是存在11q基因的异常而缺乏MYC基因重排；在最新的2017年WHO分类中，这类患者被定义为具有11q异常的BL样淋巴瘤[1]。
02 初诊BL需要完善的关键基线检查
初诊BL患者应进行详细的体格检查（特别注意淋巴结受累部位、肝脏和脾脏）。全面的影像学检查，推荐（胸部+腹部+盆腔）平扫及强化CT，在某些特殊情况需要加做颈部CT；也可以选择全身PET-CT检查。由于BL经常与HIV感染相关，因此HIV血清学应作为该疾病诊断检查的常规。
初诊的BL患者中骨髓受累占70%、软脑膜为主的中枢神经系统受累占40%；因此对于怀疑有中枢神经系统受累的患者需要进一步完善头颅平扫及强化MRI检查，所有患者均应行骨髓穿刺和活检检查，以及进行腰穿并采用流式细胞术进行脑脊液分析。
所有初诊BL患者在治疗之前需要完善基本的脏器功能评估相关检查如血常规、肝肾功能及电解质（含乳酸脱氢酶，LDH）；对于老年患者或后续治疗方案包括蒽环类药物的患者需要进行超声心动检查评估心脏功能情况。此外，对于所有需要接受基于抗CD20单克隆抗体治疗方案的患者，建议在治疗开始前进行乙肝病毒（HBV）相关检测。
03 BL患者分期及危险分层依据
BL患者的临床分期，目前是参照卢加诺修订版的安阿伯分期系统（Lugano Modification of Ann Arbor Staging System）[2]。低危BL患者具有以下两种临床特征之一（血清LDH正常或临床分期为I期；完全切除的腹部病变或单个腹部外肿块<10 cm）；除此之外的所有其他BL患者均为高危[3]。
04 初诊BL患者的诱导治疗
在儿童和年轻成人BL患者中，通过合适的治疗有60%-90%的患者可以实现持续的缓解；而老年BL患者总体生存较儿童及年轻成人患者差[4-5]。对于初诊BL患者，目前成人患者使用的大多数方案都是参照儿童方案，即使用剂量密集型多药联合化疗方案（包括中枢神经系统[CNS]预防）治疗。关于具体的诱导治疗方案，最佳方案目前尚不确定，但需要重点强调的是CHOP（环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和泼尼松）或类似方案不是治疗BL的合适方案。
目前推荐的可用于BL诱导治疗的方案及疗效如下：
1
CODOX-M/IVAC+R（利妥昔单抗联合环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、甲氨蝶呤/异环磷酰胺、依托泊苷和阿糖胞苷；包括阿糖胞苷和/或甲氨蝶呤鞘内注射）
一项II期临床研究- 英国淋巴瘤小组的LY06试验，使用CODOX-M/IVAC治疗BL患者，2年无事件生存（EFS）率和总生存（OS）率分别为64.6%和72.8%[6]。一项前瞻性的临床研究-MRC/NCRI LY10试验，使用调整剂量的CODOX-M/IVAC方案（大剂量甲氨蝶呤调整至3g/m2） 治疗BL患者的2年无进展生存（PFS）率为64％[7]。另外，一项多中心、II期临床研究中也对CODOX-M/IVAC方案进行了改良（用脂质体阿霉素替代普通阿霉素，并联合了利妥昔单抗）,该方案治疗BL患者的总有效率（ORR）为100%[其中完全缓解（CR）率为92%]，中位随访34个月，所有患者的2年PFS率和OS率分别为80％和84％[8]。该方案适用于＜60岁的低、高危患者。
2
Hyper-CVAD/MA+R（利妥昔单抗联合环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松/大剂量甲氨蝶呤和大剂量阿糖胞苷；包括甲氨蝶呤鞘内注射）
CALGB 10002临床研究中用Hyper-CVAD/MA+R方案治疗BL患者CR率为83%、4年EFS率和OS率分别为74%和78%[9]。该方案适用于＜60岁的低、高危患者。
3
DA-EPOCH+R（利妥昔单抗联合依托泊苷、泼尼松龙、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素）
一项临床研究使用DA-EPOCH+R方案（也包括CNS预防）治疗HIV阴性的BL患者（40%的患者年龄≥40岁），中位随访86个月，PFS率和OS率分别为95%和100%[10]。该方案更适用于不能耐受高强度治疗的年龄偏大或有合并症的患者。
尽管加入利妥昔单抗的意义在不同的方案中可能有所不同，但根据随机对照临床研究的结果[11]，目前建议使用含利妥昔单抗的化疗方案。BL是具有高CNS复发风险的疾病，因此所有初治BL患者在治疗过程中应常规进行CNS的预防性治疗。另外，BL是具有高肿瘤溶解综合征（TLS）风险的恶性肿瘤之一，因此建议在化疗期间常规予以水化和碱化预防TLS。
05 自体造血干细胞移植（ASCT）在初治BL患者治疗中的地位
对于首次治疗获得CR的BL患者，ASCT的地位性尚未确定。欧洲血液和骨髓移植小组（EBMT）的一项研究报告显示，首次治疗缓解时接受ASCT的BL患者3年OS率为72％[12]。荷兰-比利时血液肿瘤合作组（HOVON）的一项研究对初始治疗有效的BL患者使用BEAM预处理后行ASCT，患者5年EFS率和OS率分别为78%和83%[13]。另外，近期一项根据CIBMTR数据库中对接受HSCT（包括ASCT或异基因造血干细胞移植）治疗的BL患者（N = 241）的结局分析显示，患者在首次缓解时行ASCT治疗的5年PFS率和OS率分别为78％和83％[14]。但是，这些治疗结果与患者仅用强化化疗方案治疗的结果没有显著差异。总之，目前没有明确证据表明ASCT能提高初次获得缓解的BL患者的疗效。
说明：HIV阳性BL患者的治疗参照HIV阳性B细胞淋巴瘤治疗策略。